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A fines de la década de 1760, Lavoiser ya había realizado una serie de experimentos que partían de los hallazgos de Joseph Black, con los que demostró que el agua no podía transformarse en tierra. Cuando en 1774 Priestley viaja a París y le comunica a Lavoisier su descubrimiento del aire deflogistizado, al investigador francés le queda claro que el aire no es un elemento inerte que recibe o entrega el flogisto, sino que el supuesto aire deflogistizado constituye un elemento. Repite los experimentos de Priestley con el óxido de mercurio y en 1775 aísla el aire “puro”. Desarrolla la idea de que en toda combustión lo que ocurre es una destrucción del aire “puro”, y el peso del cuerpo que ardió se aumenta exactamente en la misma cantidad del aire absorbido. Se opone así Lavoisier a la teoría del flogisto sobre la combustión. En esa época, se aceptaba que cuando metales como el estaño y plomo se calentaban en un recipiente cerrado que contenía aire, se observaba el aumento del peso del “calcinado” y la constancia del peso del sistema total, al tiempo que se crea un vacío parcial en el interior del recipiente y sólo aproximadamente una quinta parte del volumen del aire se consume. La interpretación que da Lavoisier a estos hechos es bien distinta de la de colegas británicos como Priestley y Black. Los metales no liberan flogisto al calcinarse sino que se combinan con un elemento componente del aire que es el que se había identificado como aire “puro”, y de ahí su incremento de peso. A partir de entonces nombra este nuevo elemento gaseoso como oxígeno.

En 1789, casi coincidiendo con la Revolución Francesa, Lavoisier publicó su Tratado elemental de química. Este libro fijaba los fundamentos de la química como una disciplina genuinamente científica, y los químicos suelen considerarlo como el equivalente en química de lo que fueron los Principia Matemática de Newton. Lavoiser expone en este libro el método cuantitativo para interpretar las reacciones químicas y propone el primer sistema de nomenclatura para los compuestos químicos, del que aún perduran por ejemplo, la clasificación de los compuestos binarios del oxígeno. Además, proporcionaba detalladas descripciones de las técnicas utilizadas, incluido el equipamiento y el tipo de experimentos realizados.

Por otro lado, estableció la definición más clara de lo que era un elemento químico, poniendo por fin en práctica la idea que había tenido Robert Boyle durante la década de 1660, relegando definitivamente a los cuatro elementos de los griegos. Se entiende por elemento toda aquella sustancia que no puede descomponerse en otras más sencillas. Además, presentó la primera tabla de los elementos que, aunque muy incompleta, se puede considerar como la base a partir de la cual surgió la tabla periódica moderna. El listado de las 33 sustancias simples presentando por Lavoisier tiene el siguiente encabezamiento: “Sobre la tabla de las sustancias simples o, al menos, de aquellas que el estado actual de nuestros conocimientos nos obliga a considerar como tales”, e incluye, entre otras, la luz y el calórico. Los nombres dados a las sustancias hasta entonces pretendían identificar cada sustancia según alguna de sus propiedades. Así, por ejemplo, las denominaciones asignadas se referían al color, al sabor, a una propiedad medicinal o al nombre del descubridor. Los compuestos se clasificaban por familias según los elementos que los constituían, adoptándose el acuerdo de nombrar en primer lugar la familia a la que pertenecían y en segundo lugar su rasgo específico (óxido de hierro). La proporción entre dos elementos que formaban más de un compuesto se indicaría cambiando la terminación del nombre específico. Las sales tomarían el nombre genérico del ácido y el específico de la base. La química adquiría así un lenguaje analítico, metódico y preciso, que permitía nombrar a cualquier nueva sustancia que se descubriese. Además, facilitó enormemente la tarea de los químicos a la hora de comunicarse los descubrimientos los unos a los otros.